Stimulation of PTHrP release and calcium mobilization to avoid periparturient hypocalcemia in dairy cows.

• Research unit: FSVO
• Project number: 2.15.02

Key words (German)

Hypocalcämie, Milchkuh, Frühlaktation, Calcium-Mobilisierung.

Key words (English)

Hypocalcemia, dairy cow, early lactation, calcium mobilization.

Short description (German)

In der geplanten Studie wird bei Milchkühen eine neue Methode zur Unterstützung der zeitgerechten Mobilisierung von Calcium aus dem Knochen untersucht, um in der peripartalen Phase eine klinische Hypocalcämie (Festliegen) zu vermeiden, um damit die metabolischen Anpassung an die Laktation zu verbesseren. In der Schweiz entwickeln mehr als 5 % der Kühe eine klinische Hyopcalcämie, wobei die Häufigkeit mit steigendem Alter der Kuh zunimmt (22 % in der 8.Laktation). Eine peripartale Hypocalcämie ist verursacht durch den schlagartig auftretenden Calcium-Bedarf für die Milchproduktion, der durch eine Mobilisation aus dem Knochen vielfach nicht kurzfristig gedeckt werden kann. Aufgrund der hohen metabolischen Priorität der Milchdrüse kommt es zum Absinken der Calcium-Konzentration im Plasma und je nach Ausprägung zu einer subklinischen oder klinischen Hypocalcämie (Gebärparese, Festliegen), die häufig auch Ursache für weitere produktionsbedingte Stoffwechselstörungen und -erkrankungen ist. Somit ist das Auftreten bzw. die Vermeidung einer Hypocalcämie und damit in Verbindung stehende Stoffwechselstörungen ein besonders bedeutendes Thema für Tierschutz und Tiergesundheit. Verschiedene prophylaktische und therapeutische Ansätze zur Stabilisierung des Calcium-Stoffwechsels in der peripartalen Phase werden seit vielen Jahren getestet, allerdings nur teilweise mit gutem Erfolg. Die kürzlich gefundene Mobilisation von Knochen-Calcium durch Parathormon-related Protein (PTHrP), das in der Milchdrüse selbst gebildet wird, wurde bisher bei Milchkühen in der peripartalen Phase noch nicht untersucht. Neuere Studien, insbesondere bei der Ratte, zeigen die autoregulatorische Funktion des PTHrP aus der Milchdrüse für die bedarfsgerechte Mobilisierung von Calcium. Die Freisetzung von PTHrP wird durch Serotonin (5-HT) stimuliert. Durch die Verabreichung des Tryptophan-Derivats 5-Hydroxy-Tryptophan (5-HTP) kann die Bildung von 5-HT und damit indirekt von PTHrP stimuliert werden.  5-HTP wird auch endogen bei der Synthese von 5-HT aus Tryptophan gebildet. Da aber Tryptophan auch für die Protein-Synthese genutzt wird, während 5-HTP eine nicht-proteinogene Aminosäure ist und ausschliesslich zu 5-HT metabolisiert wird, ist dessen Verabreichung effizienter als die Verabreichung von Tryptophan. Bei monogastrischen Tieren (Schwein, Ratte) konnte eine Erhöhung der Sekretion von 5-HT und PTHrP durch die Einmischung von 5-HTP in das Futter erreicht werden. Beim Wiederkäuer ist dies nur möglich, wenn die Aminosäure in pansengeschützter Form verabreicht werden kann. Ein solches Produkt kann grundsätzlich hergestellt werden, steht aber gegenwärtig nicht zur Verfügung. In der geplanten Studie soll zunächst das 5-HTP i.v. infundiert werden, um seine Wirkung zu zeigen. Wir werden 10 Kühen von Tag -7 vor dem errechneten Geburtstermin bis zum Tag der Geburt täglich 5-HTP infundieren. Zehn weitere Kühe werden als Kontrollen an denselben Tagen nur physiologische Kochsalzlösung erhalten. Die Studie soll zeigen, dass die Verabreichung von 5-HTP eine brauchbare Methode zur Vermeidung oder Reduktion von Hypocalcämie darstellt. Wenn die Ergebnisse positiv ausfallen, kann in einer nächsten Stufe die Herstellung von pansengeschütztem 5-HTP in Auftrag gegeben werden, das dann während der Tage vor der Abkalbung in die Futterration gemischt werden kann, um dem Auftreten einer Hypocalämie vorzubeugen. Da im Gegensatz zu den gängigen Methoden der Hypocalcämie-Prophylaxe und -therapie durch 5-HTP primär die autoregulatorische Funktion der Milchdrüse unterstützt wird, d.h. die Milchdrüse selbst via PTHrP den Bedarf reguliert, stellt das geplante Projekt einen bedeutenden Beitrag zur metabolischen Stabilisierung der Milchkuh und damit zum Tierschutz dar.

Short description (English)

In Switzerland, more than 5 % of dairy cows develop clinical hypocalcemia, and their number increases with lactaction number (22 % in 8th lactation). Periparturient hypocalcemia is caused by the suddenly increased demand of the mammary gland for calcium, while attempting to maintain appropriate maternal circulating calcium concentrations, and is often compromised due to the inability of calcium to be mobilized from bone in a timely manner. This often results in subclinical and/or clinical hypocalcemia, which are known to be gateway conditions that lead to numerous other transition cow disorders.

 

The goal of the planned project is to establish a novel approach to improve the metabolic adaptation of dairy cows during the transition period.

 

Hypocalcemia is a major issue for animal welfare and health. Scientific work to avoid hypocalcemia in dairy cows has been performed over many years. However, the recent finding that parathyroid hormone-related protein (PTHrP) is responsible for mobilization of calcium from bone has not yet been investigated in transition dairy cows.  Newly published work showed the effect of PTHrP for bone calcium mobilization and lactation in different species, and the importance of serotonin (5-HT) on its up-regulation. Both, 5-HT and PTHrP are secreted by the mammary gland, and their secretion can be enhanced by the administration of 5-HTP, a natural derivative of the essential amino acid tryptophane that is exclusively converted to 5-HT. In monogastric animals (swine, rat) the secretion of 5-HT and PTHrP could be enhanced by feeding 5-HTP. In a ruminant feeding this will be possible if the amino acid is rumen protected which is not yet available.

 

In our planned study we will administer 5-HTP by a daily i.v. injection beginning on -7 d before parturition until the day of parturition in 10 cows. Ten other cows will serve as controls, and will be injected physiological saline solution following the same schedule. The overall goal of this project is to demonstrate the feasability of manipulating the 5-HT-PTHrP axis by administration of the amino acid derivative 5-HTP as a method to prevent hypocalcemia. If the outcome of this study is positive, the parenteral administration of 5-HTP can be switched to 5-HTP administration as a feed additive during the days before parturition. We have already clarified that the production or rumen-protected 5-HTP is technically possible. In contrast to current prophylactic and therapeutic treatments against hypocalcemia, the administration of 5-HTP just supports the autoregulatory mobilization of calcium via PTHrP by the mammary gland itself. Thus, this method is supposed to be an important contribution to animal welfare and metabolic stability in periparturient dairy cows.

Project aims (English)

This proposal is focused on determining the effects of administering 5-HTP to transition cows on calcium homeostasis during the early lactation period. In order to maintain adequate blood calcium concentrations, calcium must be mobilized from other sources, i.e. bone tissue. Based on the recent studies described above, we want to increase circulating and mammary gland 5-HT concentrations through daily 5-HTP injection during the last week of gestation. Because parturition cannot exactly be predicted we expect that we will have at least 4 days of 5-HTP administration until parturition when 5-HTP administration is stopped.

 

Based on the described above, it needs to be demonstrated if the transition dairy cow reacts similarly as the rat to the administration of 5-HTP. Currently the 5-HTP has to be administered parenterally. However, the production of rumen-protected 5-HTP after the proof of effectivity of this amino-acid derivative is technically possible. This will allow the use of 5-HTP as a feed additive on practical dairy farms to avoid hypocalcemia and to increase animal well-being in cows during the transition period. This study will provide preliminary evidence that we can utilize 5-HTP as a practical application in periparturient dairy cows. The overall goal of this project is to demonstrate the feasibility of supporting the 5-HT - PTHrP axis by administration of the amino acid derivative 5-HTP as a method to prevent hypocalcemia. If the outcome of this study is positive, the parenteral administration of 5-HTP can be switched to 5-HTP administration as a rumen-protected feed additive during the days before parturition and lactogenesis.

Publications / Results (English)

Rupert M. Bruckmaier1, Lorenzo E. Hernández-Castellano1

Hernández-Castellano, L. E.; Hernandez, L. L.; Weaver, S. R.; Bruckmaier, R. M. 2017. Increased serum serotonin improves parturient calcium homeostasis in dairy cows. Journal of Dairy Science IN PRESS

Hernández-Castellano, L. E.; Hernandez, L. L.; Sauerwein, H.; Bruckmaier, R. M. Endocrine and metabolic changes in transition dairy cows are affected by pre-partum infusions of a serotonin precursor.

Hernández-Castellano, L. E., Weaver, S. R.; Hernandez, L. L.; Bruckmaier, R. M. Increasing blood 5-hydroxy-L-Tryptophan concentration for prevention of periparturient hypocalcemia in dairy cows. 2016 ASAS-ADSA-CSAS-WSASAS Joint Annual Meeting. 19-23 July 2016, Salt Lake City (USA)

Hernández-Castellano, L. E., Weaver, S. R.; Hernandez, L. L.; Bruckmaier, R. M. Prevention of hypocalcemia in periparturient dairy cows: the key role of serotonin. 16th International Conference on Production Diseases in Farm Animals. 20-23 June 2016, Wageningen (The Netherlands)

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• 2.15.02_Bruckmaier_DB_MJB [PDF] 63 kB
• Hernandez-5HTP-2-JDS2017in press [PDF] 476 kB
• Hernandez-5HTP-JDS2017 [PDF] 557 kB

URL-addresses (German)

2.15.02 (ex 1.15.t und 1.15.l) Bruckmaier Wiedererwägung Stimulation der PTHrP-Sekretion und Calciu…