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Forschungsstelle
BABS
Projektnummer
2011/22-18 / 353003341
Projekttitel
Hantavirus-Serologie bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz in Grenzregionen der Schweiz
Projekttitel Englisch
Hantaviral serology of patients exhibiting acute renal failure in swiss regions close to the border

Texte zu diesem Projekt

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Schlüsselwörter
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Kurzbeschreibung
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Projektziele
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Stand der Arbeiten
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Publikationen / Ergebnisse
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Begründung externe Vergabe
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Anhang und Verteiler
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Erfasste Texte


KategorieText
Schlüsselwörter
(Deutsch)
Hanta, Puumala, Nierenversagen, HFRS
Kurzbeschreibung
(Deutsch)

    Hanta-Viren sind Krankheitserreger der Risikogruppe 3, die aerogen, über getrocknete Sekrete infizierter Nagetiere, übertragen werden und schwere Krankheitssymptome verursachen können. Je nach Hanta-virusart können sie hämorrhagische Symptome mit Nierenversagen (Puumala, Dobrova, Hantaan und Seoul) oder ein pulmonales Syndrom (Amerikanische Hanta-Virusarten) hervorrufen.
    In Europa kommen vor allem Puumala-, Dobrova- und Saarema-Viren vor. In Nordeuropa (Finnland, Schweden und Norwegen) und in Mitteleuropa (Belgien, Deutschland und Frankreich) kommt es regelmässig zu Ausbrüchen mit Puumala-Viren. In Osteuropa ist vor allem das Dobrova-Virus verbreitet, Puumala-Viren kommen aber auch dort vor. Umgekehrt findet man Dobrova-Viren sporadisch in Mitteleuropa. Die Viren verbreiten sich innerhalb einer Mausspezies (Puumala hauptsächlich in der Rötelmaus und Dobrova in der Gelbhalsmaus) und können über getrocknete Sekrete und Exkremente über die Luft auf den Menschen übertragen werden. Häufungen von Hanta-Virusinfektionen ereignen sich in zyklischen Abständen von 2-4 Jahren und korrelieren mit der Mausdichte im selben Jahr. Letztmals kam es im Jahr 2007 und 2010 in Deutschland und in Frankreich zu grösseren Ausbrüchen mit vielen Übertragungen auf den Menschen. In Deutschland wurden bis im August 2010 insgesamt 1318 Hantavirusinfektionen labordiagnostisch bestätigt, wobei die Mehrzahl auf Baden-Württemberg (739) und Bayern (249) entfielen. In Frankreich wurden für das Jahr 2010 (Stand Ende Juli 2010) 110 neue Hantavirus-Infektionen gemeldet, die sich zu einem grossen Teil im grenznahen Gebieten zur Schweiz ereignet haben.
    Eine symptomatische Hantavirusinfektion beginnt meist abrupt mit hohem Fieber, das über 3–4 Tage anhält. Zunächst stehen unspezifische Allgemeinsymptome wie Schüttelfrost, Glieder- und Kopfschmerzen, Lichtscheue, Sehstörungen, Rachenrötung und Husten im Vordergrund. Nach wenigen Tagen treten bei den meisten Patienten ausgeprägte Lumbalgien, abdominale Schmerzen, Schwindel und Erbrechen auf. Diese Phase ist durch eine Hypotension bis hin zum Schock und weitere hämostatische Störungen gekennzeichnet, die sich beispielsweise im Auftreten von konjunktivalen Einblutungen und Petechien der Haut manifestieren können. Im weiteren Verlauf kommt es zum Anstieg der Nierenretentionswerte bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz. Die polyurische Phase leitet die Rekonvaleszenz ein. Diese kann mehrere Wochen anhalten und von einer renalen Hypertonie begleitet sein.
    Die in Deutschland am häufigsten beobachtete, klinisch milde bis moderate Verlaufsform des HFRS (die auch Nephropathia epidemica genannt wird) zeigt prinzipiell die oben genannten HFRS-Stadien, diese sind jedoch weniger ausgeprägt. Sie verläuft eher als grippeähnliche Erkrankung mit Nierenbeteiligung. Die Nierenfunktionsstörung präsentiert sich mit Hämaturie, Proteinurie und Nierenversagen. Hämorrhagien treten nur sehr selten auf, die zum Schock führende schwere Hypotension fehlt meist. Die Letalität liegt bei PUUV-Infektionen deutlich unter 1% (RKI-Ratgeber für Ärzte).

    Klinisches Bild einer akuten Hantavirus-Erkrankung, definiert als mindestens eines der drei folgenden Kriterien:
-> Fieber,
-> Nierenfunktionsstörung,
- mindestens zwei der neun folgenden Kriterien:
- Kopfschmerzen,
- Muskel-, Glieder- oder Rückenschmerzen,
- Übelkeit ODER Erbrechen,
-> Durchfall,
- vorübergehende Myopie („Verschwommensehen“),
- Husten,
- Dyspnoe (Atemstörung),
- Lungeninfiltrate,
- Herzversagen.
(RKI-Ratgeber für Ärzte)

    Die Diagnose einer Hantavirus-Infektion wird in der Regel anhand des klinischen Bildes und der serologischen Untersuchungsergebnisse gestellt, die bereits einen Hinweis auf den Serotyp geben. In der Regel weisen Patienten bei Beginn der klinischen Symptomatik IgM-Antikörper, IgA-Antikörper und meist auch bereits schon IgG-Antikörper auf. Für eine sichere serologische Diagnose ist der Nachweis von IgM- und im weiteren Verlauf von IgG-Antikörpern oder der IgG-Titeranstieg in Serumpaaren notwendig. Auch Immunoblots können zur Diagnostik eingesetzt werden. In spezialisierten Laboren wird zudem die Immunfluoreszenz für den Antikörpernachweis genutzt. Die Bestätigung von zweifelhaften ELISA-Ergebnissen durch ein unabhängiges Verfahren zum Antikörpernachweis (Immunblot, IFAImmuno fluorescence assay) wird empfohlen. IgM-Antikörper können in der Regel bis etwa 1–3 Monate nach Krankheitsbeginn nachgewiesen werden, in Einzelfällen aber auch mehrere Jahre. IgG-Antikörper persistieren wahrscheinlich lebenslang. Mittels Virusneutralisationstests, die im Speziallabor (Sicherheitsstufe 3) durchgeführt werden, ist eine spezifische Serotypisierung möglich. Aufgrund der kurzen virämischen Phase von nur wenigen Tagen ist der RNA-Nachweis im Blut mittels PCR nur in der frühen Phase der Erkrankung Erfolg versprechend. (RKI-Ratgeber für Ärzte)
    Gezielte Untersuchungen bei Mäusen ergaben, dass auch Gebiete in der unmittelbaren Nähe zur Schweizer Grenze hohe Anzahlen an virusinfizierten Mäusen aufwiesen. Trotz der Nähe der Endemie gebiete (Baden Württemberg und französischer Jura) wurden in der Schweiz nur ganz wenige Hanta-Virusinfektionen beim Menschen registriert. Ob die Infektion zu wenig gut erkannt und deshalb zu selten diagnostiziert wurde oder ob Hanta-Viren in der Schweiz tatsächlich kaum vorkommen, ist nicht fundiert untersucht worden.

Projektziele
(Deutsch)

    Es soll abgeklärt werden, ob Hantavirusbedingte Nierenfunktionsstörungen in der Schweiz gelegentlich unerkannt vorkommen könnten. Hierzu sollen in den Grenzregionen, die in unmittelbarer Nähe zu Hantavirusendemiegebieten im nahen Ausland lokalisiert sind, Patienten mit akutem Nierenversagen und charakteristischen Symptomatik ausfindig gemacht werden und serologisch auf einen Kontakt mit Hantaviren untersucht werden.
    Hierzu muss vorgängig bei den Ethikkommissionen der Kantone Zürich/Schaffhausen, Thurgau, Jura, Waadt allenfalls auch noch Aargau, Basel und Neuenburg mithilfe eines detaillierten Studienprotokolls die Genehmigung zur Durchführung der Studie eingeholt werden. Bei positiven Entscheid der Ethikkommission werden die nephrologischen Abteilungen der jeweiligen Kantone und die entsprechenden Spitalleitungen angeschrieben und um Erlaubnis gebeten die Krankengeschichten ihrer nephrologischen Patienten auszuwerten. Die für die Studie engagierte AssistenzärztIn besucht daraufhin die nephrologieschen Abteilungen und sichtet alle KGs der Patienten die im Jahr 2010 an akutem Nierenversagen litten. Basierend auf einer Auswahl charakteristischer Symptome werden interessante Fälle herausgesucht. Zusammen mit der verantwortlichen Person auf der Abteilung wird abgeklärt, ob vom Patienten noch Blut- oder Serumproben für Untersuchungen zur Verfügung stehen oder ob allenfalls eine neue Blutprobe abgenommen werden könnte.

Stand der Arbeiten
(Deutsch)

2011 (Auszug Zwischenbericht):

1) Ausgestaltung des Studienprotokolls als Grundlage für den Antrag an die Ethikkommission.
2) Nephrologische Abklärungen mit dem USZ.

2012:

Zweck der Studie:  Die durch Hantaviren in wiederkehrenden Epidemiejahren verursachte Nephropathia epidemica ist im angrenzenden Ausland (Frankreich und Deutschland) eine seit 10 Jahren zunehmende Diagnose bei Patienten mit grippeartiger Krankheit und vorübergehendem Nierenversagen.

In der Schweiz wurden zwischen 2000 und 2010 nur 8 Fälle bekannt. Die Arbeitshypothese der Studie ist, dass Fälle von Nephropathia epidemica in der Schweiz eventuell häufiger sind als angenommen, aber selten diagnostiziert werden.

Studienvorbereitung: Im Februar 2012 wurde mit den Chefärzten der Nephrologischen Kliniken des Universitätspital Zürich und des Stadtspital Waid Kontakt aufgenommen und die Falldefinition und das praktische Vorgehen evaluiert. Per Mail wurden Spitäler in Grenzkantonen angeschrieben und zur Studienteilnahme eingeladen. Im Frühling wurden teilnahmebereite Spitäler mit nephrologischer Abteilung in den Grenzkantonen (Frauenfeld, Schaffhausen, St. Gallen und Winterthur, zusätzlich Stadtspital Waid) besucht und der Studienablauf- zugeschnitten auf die Arbeitsabläufe der jeweiligen Spitäler- besprochen und festgelegt:

über 18jährige Patienten sollen zwischen August 2012 bis und mit November 2012 beim Spitaleintritt von den Notfallärzten auf 3 Leitsymptome (akutes Fieber, Abdominal- oder Flankenschmerz und Oligurie) gescreent werden und die routinemässig abgenommene Serumprobe anonymisiert aufbewahrt werden. Die Studienärztin wird die Patientenakten auf Ein- und Ausschlusskriterien (Transplantatniere, schwere Immundefizienz, chronische oder rezidivierende Nierenleiden, bakterielle Niereninfekte und medikamentös induziertes Nierenversagen) durchsehen und die Serumproben der in die Studie einschliessbaren Patienten ans Labor Spiez schicken.

Das Studienprotokoll wurde bei der Ethikkommission Zürich am 9.7.2012 eingereicht mit der Bitte, das Gesuch möglichst schnell zu bearbeiten, da die Hantaviren- Saison im Herbst endet.

Beim Vertrag und der Studiendurchführung geforderte Ergänzungen führten zu einem Verzug beim Start der Studie. Die Verantwortlichen entschieden daher, die Studie zu verschieben.

Fazit und Ausblick: die teilnahmebereiten Spitäler waren sehr kooperativ; die Durchführung der Studie war 2012 leider nicht möglich, könnte aber in einem nächsten Hantavirus- Epidemiejahr reaktiviert werden.

Die Studienvorbereitung allein könnte aber als positiven Effekt die  Aufmerksamkeit für Hantavirus- Infektionen gefördert haben: in diesem Jahr wurden schon 8 Hantavirus- Fälle ans Bundesamt für Gesundheit gemeldet.

Zugehörige Dokumente
Publikationen / Ergebnisse
(Deutsch)

- Bericht an Bundesamt für Bevölkerungsschutz
- Information der anliegenden Regionen, allenfalls der ganzen EU via Referenzlabormeetings und Kongressbeiträge
- Wissenschaftliche Publikation in Fachzeitschriften (Art der Fachzeitschrift abhängig von den Resultaten)

Begründung externe Vergabe
(Deutsch)

    Das ISPM wurde für die Durchführung der Studie ausgewählt, weil das Institut schon verschiedentlich epidemiologische Studien durchgeführt hat. Frau Dr. M. Mütsch verfügt über die entsprechende Ausbildung und hat grosse Erfahrung in der Erhebung epidemiologischer Daten. Sie wird im Wesentlichen die Studie begleiten und wird auch gewährleisten, dass die Studie sowohl den ethischen wie auch den statistischen Anforderungen genügt. Eine Assistenzärztin (Frau Dr. Schmid) vom ISPM wird den grössten Teil der Arbeit ausführen, wie das Ausarbeiten des Studienprotokolls, die Eingabe an die Ethikkommissionen, Anschrift der Spitalleitungen, Herstellung der Kontakte mit nephrologischen Abteilungen, Beurteilung der Krankengeschichten (KGs) und Beschaffung der Blutproben. Als Ärztin kennt sich Frau Dr. Schmid mit den Gepflogenheiten in den Spitälern aus und kennt die Terminologie die in den KGs verwendet wird. Somit kann sie die beschriebenen Symptome richtig beurteilen und gewichten. Ferner dürfte sie als Ärztin auch einfacher Zugang zu den teilweise sensiblen Daten in den KGs erhalten und der Umgang mit den Ärzten vor Ort dürfte ihr ebenfalls leichter fallen.
    Mit dem ISPM haben wir bereits mehrjährige Erfahrung in serologischen Untersuchungen. Das Institut ist für die Studiendurchführung besonders geeignet, weil es über die Erfahrung in der Organisation und Durchführung solcher Studien verfügt und aufgrund der Forschung und Lehre am Institut selbst ein starkes Interesse an epidemiologischen Fragestellungen hat.

Anhang und Verteiler
(Deutsch)

Anhang
- Einstufung Projekt
- Konzept
- weitere Grundlagen/Vorarbeiten



Verteiler
- Auftraggeber/Auftraggeberin
- Auftragnehmer/Auftragnehmerin
- Projektleiter/Projektleiterin
- FISTL
- SC (bei Amtsprojekten)
- F+E (bei F+E Projekten)