Vorkommen und Umweltverhalten von Oxazaphosphorin-Cytostatika in Abwasserreinigungsanlagen und Oberflächengewässern

• Forschungsstelle: BAFU
• Projektnummer: 2004.H.04

Schlüsselwörter (Deutsch)

Cytostatika
Xenobiotika
Fremdstoffe
anthropogene Aktivitäten
Abwasser
Abwasserreinigungsanlagen
umweltgefährdende Stoffe

Kurzbeschreibung (Deutsch)

Unter der Vielzahl an Fremdstoffen (Xenobiotika), die durch die anthropogenen Aktivitäten in die Umwelt gelangen, haben Arzneimittel in den letzten Jahren vermehrt kritische Beachtung gefunden, da sie grundsätzlich biologische Effekte auslösen können. Die Verbindungen gelangen vor allem via renale Ausscheidung und anschliessend über häusliche Abwässer und Abwasserreinigungsanlagen (ARA) in die aquatische Umwelt. Zu den potentiell umweltgefährdenden Stoffen gehören cytostatische Arzneimittel, die zur Behandlung verschiedener Formen von Krebs in der Chemotherapie und zur Therapie gewisser Autoimmunerkrankungen (z.B. Rheuma) eingesetzt werden. Eine wichtige Gruppe bilden die Oxazaphosphorine. In der Schweiz sind die zwei Verbindungen Cyclophosphamid und Ifosfamid zugelassen und gehören zu den mengenmässig wichtigsten Cytostatika. In der Literatur wurden mutagene, carcinogene, teratogene und embryotoxische Wirkungen beschrieben. Bedingt durch deren Wasserlöslichkeit, Stabilität und Wirkungsmechanismus (unspezifische Alkylierungen) ist eine Umweltgefährdung durch diese Verbindungen und ihre primären Abbauprodukte möglich, z.B. cytotoxische Effekte, Mutagenität oder Immunsuppression bei höheren aquatischen Organismen.

Projektziele (Deutsch)

Das BUWAL erteilt der FAW folgenden Auftrag:

Analysen in Abwässern und Oberflächengewässern
Nachdem im ersten Projektteil mit Männedorf ein kleines Spital mit Onkologieabteilung und eine kleine ARA ausgewählt wurden, soll nun eine grössere Stadt mit mehreren Spitälern und einer grossen ARA studiert werden (z.B. ARA Werdhölzli in Zürich). Von Messungen in einer solchen Kläranlage werden repräsentativere Ergebnisse für eine Hochrechnung auf die Schweiz erwartet. Die vorliegenden Resultate weisen auf geringe Konzentrationen der beiden untersuchten Stoffe in Seen hin. Zusätzlich sollen nun ausgewählte Fliessgewässer (z.B. Limmat unterhalb der ARA Werdhölzli) auf Rückstände von Cyclophosphamid und Ifosfamid untersucht werden.

Nachweis von Metaboliten
Aus der Literatur ist bekannt, dass Oxazaphosphorine erst nach Metabolisierung zu den sogenannten Mustard-Verbindungen aktiviert werden, resp. alkylierend wirken. Diese Metabolisierung erfolgt über verschiedene Zwischenstufen. Diese Zwischenstufen und die Mustard-Verbindungen sind also möglicherweise ebenfalls für die Umwelt problematisch, wenn auch vermutlich chemisch weniger stabil. Mit LC-MS soll versucht werden, gewisse Metabolite in ausgewählten Wasserproben nachzuweisen.

Abbaustudien
Bedingt durch ihren hydrophilen Charakter und ihre chemische Stabilität scheinen die Wirkstoffe einer geringen Elimination in den Kläranlagen zu unterliegen. Allerdings wurden bisher durchgeführte Studien zur Abbaubarkeit bei sehr hohen, wenig umweltrelevanten Konzentrationen (bis mg/l) durchgeführt, bei welchen möglicherweise bereits cytotoxische Effekte auftreten können. Es sollen daher Abbauversuche bei Konzentrationen durchgeführt werden, die in Abwasserproben auch tatsächlich auftreten können. In Oberflächengewässern ist die indirekte Photolyse neben hydrolytischem Abbau möglicherweise ein relevanter Eliminationsprozess. Um die Chemodynamik der Stoffe in Oberflächengewässern vollständig beschreiben zu können, soll die indirekte Photolyse unter Laborbedingungen untersucht werden.

Analytische Aspekte
Die derzeit eher hohe Nachweisgrenze für Ifosfamid in ungereinigtem Abwasser kann möglicherweise mit GC-MS-MS-MRM um einen Faktor 10 gesenkt werden. Cyclophosphamid und Ifosfamid sind P-chirale Verbindungen und bestehen aus zwei Enantiomeren. Metabolisierung, renale Ausscheidung und cytotoxische Aktivität von Ifosfamid erfolgen enantioselektiv, möglicherweise auch bei Cyclophosphamid. Direkteinträge von nicht-metabolisierten, racemischen Verbindungen (medizinische Abfälle) könnten allenfalls durch enantioselektive Analysen von Abwasserproben und von Einträgen über renale Ausscheidung unterschieden werden. Dazu soll eine Methode zur chromatographischen Trennung der Enantiomeren erarbeitet werden.

Regionale Massenbilanzen und Modellierungen
Schliesslich sollen regionale Massenbilanzen für Cyclophosphamid und Ifosfamid mittels computergestützter Umweltmodelle unter Einbezug der ermittelten Abbaudaten erstellt werden.

Umsetzung und Anwendungen (Deutsch)

Die Ergebnisse sollen mit jenen aus der ersten Projektphase in einem Gesamtbericht zusammengefasst werden.